Tanımlar    

NAFLD ve NASH

NAFLD karaciğerde yağ birikmesinden (steatoz) kaynaklanır; bu yağ birikmesi aşırı alkol tüketimi veya diğer karaciğer etiyolojileriyle ilişkili değildir. NAFLD’nin iki temel alt kategorisi vardır: NAFL ve NASH.1

NAFL, siroz veya karaciğer yetmezliğine ilerleme riskinin minimum düzeyde olduğu daha iyi huylu bir hastalıktır. NASH ise genellikle daha şiddetlidir ve enflamasyon (hepatit), karaciğerde balonlaşma ve steatoz varlığıyla tanımlanmaktadır.1

NASH kronik ve progresif bir hastalıktır ve fibrozun ardından siroz ve karaciğer yetmezliği gelişmesi riski yüksektir.1 Ayrıca, nadir de olsa, en yaygın görülen primer karaciğer kanseri formuna; yani hepatoselüler karsinoma (HSK) neden olabilir.4,5

Fibroz: Karaciğerle ilişkili morbidite ve mortalitenin bağımsız bir göstergesi

Karaciğer fibrozu, karaciğer hasarı nedeniyle bağ dokusunun kalınlaşması ve skarlaşması olarak tanımlanan, NAFLD şiddetinin önemli ve ölçülebilir bir biyolojik belirtecidir. NAFL’si olan hastalarda ilk önce NASH gelişmeden fibroz gelişebilirken; ileri fibroz, NASH’li hastalarda daha yaygın bir biçimde görülmektedir.6

Fibrozun şiddeti, çoğunlukla F1–F4 arası bir skor veren METAVIR, Scheuer veya Batts-Ludwig derecelendirme sistemleri kullanılarak tanımlanır.7–9 Bu sistemler bir şekilde birbirlerinden farklı olsa da temelde aynı hastalık progresyonlarını baz alır. Köprüleşen fibroz (F3) karaciğer lobülleri boyunca uzanan ve karaciğer yapısını bozan fibrotik çapraz bağlanma anlamına gelir. Sirozda (F4), fibrotik doku karaciğer dokusunu nodüllere ayıran septalar oluşturur.10 Köprüleşen fibroz veya siroz ile birlikte NASH varlığı, “NASH’e bağlı ileri fibrozis” olarak adlandırılabilir; karaciğerle ilişkili morbidite ve genel mortalite riskinin yüksek olması nedeniyle, bu en ciddi NAFLD formudur.11 İleri fibroz, karaciğer ve kardiyovasküler ilişkili mortalitenin en anlamlı bağımsız göstergesidir.12 Fibrozun nasıl tanımlanacağı ve basamaklandırılacağı hakkında daha fazla bilgi, NAFLD’li hastaların belirlenmesi ve Sevk ve tanı sayfalarında bulunabilir.

Şekil 1. Fibroz şiddetinin derecelendirilmesi-9

NAFLD ve NASH’in epidemiyolojisi

Genel yetişkin popülasyonunda global NAFLD prevalansının %25 olduğu tahmin edilmektedir. ABD ve Avrupa’da benzer rakamlar bildirilmiştir (her ikisi de %24).13 Ancak, bu rakamlar alt popülasyonlar ve coğrafi bölgeler arasında büyük farklılık göstermektedir. Romanya’da prevalansın %20 olduğu tahmin edilirken,14 Yunanistan’da prevalans %40’a kadar çıkabilmektedir.15

NASH tanısı için gerekli karaciğer biyopsisinin invaziv bir uygulama olması nedeniyle, NAFLD’li hastalarda NASH’in prevalansının hesaplanması daha zordur. Genel popülasyonda NASH prevalansına yönelik tahminlerin %1,5 ile %6,45 arasında değiştiği gösterilmiştir; bu oran NAFLD’li hastaların yaklaşık %6–26’sına karşılık gelmektedir.16

NAFLD prevalansı son yıllarda sürekli bir biçimde artmıştır. Bir çalışmada, ABD’de prevalansın 1988-1994 döneminde %5,5’ten 2005-2008 döneminde %11’e çıktığı bildirilmiştir. Benzer bir artış NASH’de de görülmüştür (aynı dönemde %0,65’ten %1,1’e).2

NAFLD prevalansındaki artışlar, muhtemelen aynı dönemde gözlemlenen hastalıkların prevalansındaki artışlardan kaynaklanmaktadır.2 Erişkinlerde global T2DM prevalansı 1980’de %4,7 iken, 2014’te %8,5’e yükselmiştir.17 2016’da %13 olan global obezite prevalansı; 1975’te bunun üçte biri kadar ölçülmüştür.18

ABD’de 2006 ve 2014 yılları arasında siroz, karaciğer yetmezliği ve HSK gelişen NASH’li hastaların yüzdesi artmıştır.19

NAFLD’nin komorbiditeleri

NAFLD, metabolik sendrom (MetS) bileşenlerinin her biriyle yakından ilişkilidir.20 MetS, açlık plazma glukoz düzeyinde artış/T2DM, hipertrigliseridemi, yüksek yoğunluklu lipoprotein düzeyinde azalma, bel çevresinde genişleme/obezite ve hipertansiyonu içermektedir.

Bu faktörlerin hepsi, kötü beslenme ve yeterli egzersiz yapmamayla ilişkilidir. Bu nedenle NAFLD, fiili olarak MetS’in hepatik bileşenini temsil etmektedir.21 NAFLD ve NASH’li hastalarda MetS prevalansı, sırasıyla %43 ve %71’dir.13

Obezite ve T2DM, şiddetli fibrozun göstergeleri olmaları nedeniyle, NAFLD’nin klinik açıdan en önemli iki komorbiditesi sayılabilir.13,22,23 Bir çalışmada 45 yaş üstü, NAFLD’si ve T2DM’si olan obez hastaların üçte ikisinde ileri fibroz geliştiği gösterilmiştir.22 Bu komorbiditeler, genel popülasyona kıyasla NAFLD’li hastalarda daha yaygın bir biçimde görülmektedir.13,23

  • İtalya’da gerçekleştirilen büyük ölçekli bir çalışmada, T2DM’li hastalarda NAFLD prevalansının %70 olduğu bildirilmiştir.23
  • Global olarak, NAFLD’li hastalarda T2DM ve obezite sırasıyla %23 ve %51 oranında görülmektedir. NASH’li hastalarda ise bu oranların daha yüksek olduğu (sırasıyla yaklaşık olarak %44 ve %82) görülmektedir.13

NAFLD, diyabet ve obezite arasındaki ilişkiler hakkında daha fazla bilgi edinmek için, Diyabet ve NASH ve Obezite ve NASH sayfalarını ziyaret edebilirsiniz.

NAFLD gelişmesi riski veya hastalık progresyonu ile ilişkili diğer bireysel faktörler şunları içermektedir:24

İleri yaş (≥65 yaş)25

≥28 kg/m2 vücut kitle indeksi26

Yüksek trigliserit düzeyleri (>2 mmol/L)26

Aspartat aminotransferaz (AST) : alanin transaminaz (ALT) oranının 1’den küçük olması27

Doğal seyir

NAFLD’nin progresyonu, her zaman net ve doğrusal bir yol izlemez. NAFLD daha az şiddetli NAFL ile başlayıp sonrasında NASH, ileri fibroz, sonunda HSK ve siroza ilerleyebilmektedir.28 Ancak, bazı NASH vakaları oldukça stabil devam etmekte ve hatta gerilemektedir.6

Şekil 2. NAFLD ve NASH’nin doğal seyri13,28

Fibroz, NAFLD’li hastalarda tanıya yönelik en önemli belirteçtir. Köprüleşen fibrozlu (F3) hastalara kıyasla sirozlu (F4) hastalarda, sağkalım oranları daha düşüktür ve karaciğer hastalığı komplikasyonlarının gelişme riski daha yüksektir.29 Herhangi bir evrede fibroz varlığı, hepatosit balonlaşması ve portal enflamasyon, düşük sağkalım oranlarıyla ilişkilidir.30 NAFL’li hastalarda da fibroz gelişebilmektedir; ancak NASH’li hastalara kıyasla hızı daha yavaştır. Başlangıçta fibrozu (F0) olmayan NAFL’li hastalarda, ortalama hastalık progresyonunun 14,3 yılda bir evre artış şeklinde meydana geldiği tespit edilmiştir. NASH’li hastalarda progresyon iki kat daha hızlı meydana gelmektedir (her 7,1 yılda bir evre).28 Buna karşın NAFL ve NASH, doğru müdahaleyle en azından kısmen geri döndürülebilmektedir.31

NASH’li hastalarda karaciğer ilişkili ölüm riski yüksek olmasına karşın, NAFLD’li hastalarda temel ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıktır (KVH).32 KVH riski, T2DM ve obezite gibi altta yatan faktörler hesaba katıldıktan sonra bile devam etmektedir. Ancak, NAFLD’nin KVH gelişimine yol açma mekanizması hala belirsizdir.33

Hastalığı ilerleyen bireylerde HSK gelişebilir; NASH sirozundan kaynaklı yıllık HSK insidansı yaklaşık %2,6’dır.34 ABD’de HSK’lı 4.406 hastayla gerçekleştirilen bir popülasyon çalışmasında, NAFLD’li kişilerde vakaların %59’unda HSK geliştiği bildirilmiştir.35 NAFLD’nin kendisi veya T2DM ve obezite gibi ilişkili hastalıklar nedeniyle HSK’nın ne ölçüde ortaya çıktı belli değildir.

Toplumsal etki

NAFLD ve NASH, sağlık sistemleri üzerinde büyük bir ekonomik yük oluşturmaktadır.

Almanya, Fransa, İtalya ve Birleşik Krallık’ta NAFLD ve NASH’in yıllık ekonomik yükünün 35 milyar Avro olduğu tahmin edilmektedir. Ekonomik etkinin yalnızca Birleşik Krallık’ta 5,24 milyar Sterlin olduğu tahmin edilmektedir. Tedavinin doğrudan maliyetine ek olarak, yaşam kalitesine göre düzeltilmiş yaşam yılı kaybı nedeniyle toplumsal maliyetin, yılda 188.08 milyar Avro düzeyinde olduğu hesaplanmaktadır. Toplam maliyet 45-65 yaşlarındaki hastalar için en yüksek düzeyde iken, hasta başına maliyet 65 yaş üstü grupta en yüksektir. Bu durumun, daha çok sayıda yaşlı hastanın hastalığının ilerlemiş olduğu gerçeğini yansıttığı düşünülmektedir.3

NASH’in karaciğer naklinin temel nedeni olacağı öngörülmektedir.

NASH, ABD’de karaciğer nakli bekleyen hastalarda karaciğer hastalığının ikinci temel nedenidir; bekleme listesine yeni kayıt yaptıranların oranı 2004 ile 2013 yılları arasında %170 artmıştır. Hepatit C virüsü (HCV) ve alkolik karaciğer hastalığı (ALD) bulunan, bekleme listesine yeni kayıt yaptıranların oranı, aynı dönemde sırasıyla %14 ve %45 artmıştır.36 NASH’li hastaların bekleme listesinde 90 gün süreyle hayatta kalma olasılığı, ALD’li hastalara kıyasla daha azdır. ALD, HCV veya her ikisinin bulunduğu hastalara kıyasla 90 gün sonra nakil yapılma olasılığı da daha düşüktür.36

Şekil 3. ABD’de endikasyona göre karaciğer nakli için bekleyenlerin sayısındaki artış36

NAFLD ve NASH’in, yaşam kalitesi üzerinde kayda değer bir etkisi vardır.

Birçok çalışmada, NAFLD’nin hastaların yaşam kalitesi (QoL) üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Çalışmalardan biri, sağlıklı kontrollere kıyasla daha fazla sayıda NAFLD hastasının sağlık durumunun “orta” düzeyde veya “kötü” olduğunu göstermiş; hastaların aktivitelerini engelleyen fiziksel sağlık sorunlarının bildirilme olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir.37 Başka bir çalışmada, sağlıklı kontrollere kıyasla NAFLD’li hastalarda daha fazla bitkinlik bildirildiği gösterilmiştir.38 Farklı karaciğer hastalığı etiyolojileri karşılaştırıldığında, NAFLD’li hastaların, HCV veya hepatit B virüsü (HBV) bulunan hastalara kıyasla daha kötü yaşam kalitesi sonuçları bildirdiği tespit edilmiştir.39

Sadece NAFLD’li hastalara kıyasla NASH’li hastalarda fiziksel sağlığın araştırıldığı birçok çalışma mevcuttur.38,40

  • Bir çalışmada, fiziksel sağlık skorlarının sadece NAFLD ve NASH’i olanlara kıyasla sirozlu hastalarda daha düşük olduğu tespit edilmiştir.41
  • Başka bir çalışmada ise fiziksel işlev, ağrı ve sosyal işlev skorlarının, köprüleşen fibrozlu (F3) hastalara kıyasla NASH ve sirozlu hastalarda daha düşük olduğu tespit edilmiştir40
  • Bu çalışmalara ek olarak, karaciğer fibroz skorunun ve NAFLD fibroz skorlarının yüksek olması, NASH’li hastalarda anlamlı biçimde daha düşük fiziksel sağlık skorlarıyla ilişkilendirilmiştir42

 

İlişkili içerik

NAFLD ve NASH

Karaciğer Sağlığı, NASH ve NAFLD bölümüne giriş sayfası

NAFLD'li hastaların tanımlanması

Birinci basamakta test yapılması hakkında genel bilgiler ve NAFLD riski olan kişilerin test sonuçlarının yorumlanması

Sevk ve tanı

Fibroscan® ve noninvaziv testler dahil tanı testleriyle ilgili bilgiler

NAFLD ve NASH'in yönetimi

NAFLD ve NASH’li hastalar için yaşam tarzı müdahaleleri, cerrahi müdahaleler ve çok disiplinli tedavilerle ilgili bilgiler

Obezite ve NASH

Obezite hastalarında NASH’e bağlı ileri fibroz prevalansının keşfedilmesi

Diyabet ve NASH

Tip 2 diabetes mellitus bağlamında NAFLD’nin prevalansı, diyabette NAFLD ve NASH’in yükü, değerlendirme, tanı, sevk ve tedaviyle ilgili bilgiler

Referanslar

  1. Sweet PH, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Prim Care Clin Off Pract 2017;44:599–607.
  2. Younossi ZM, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:524–30.e1; quiz e60.
  3. Younossi ZM, et al. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe. Hepatology 2016;64:1577–86.
  4. Hui J, et al. Long-term outcomes of cirrhosis in nonalcoholic steatohepatitis compared with hepatitis C. Hepatology 2003;38:420–7.
  5. Adams LA, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:113–21.
  6. McPherson S, et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol 2015;62:1148–55.
  7. Bedossa P and Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289–93.
  8. Batts KP and Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995;19:1409–17.
  9. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol 1991;13:372–4.
  10. Lo RC and Kim H. Histopathological evaluation of liver fibrosis and cirrhosis regression. Clin Mol Hepatol 2017;23:302–7.
  11. Hagström H, et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265–73.
  12. Ekstedt M, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547–54.
  13. Younossi ZM, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73–84.
  14. Radu C, et al. Prevalence and associated risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in hospitalized patients. J Gastrointestin Liver Dis 2008;17:255–60.
  15. Zois CD, et al. Steatosis and steatohepatitis in postmortem material from Northwestern Greece. World J Gastroenterol 2010;16:3944–9.
  16. Younossi ZM. The epidemiology of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liv Dis
    2018;11:92–4.
  17. WHO. Diabetes: fact sheet. Available at https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes. (last accessed January 2019)
  18. WHO. Obesity and overweight: fact sheet. Available at https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. (last accessed January 2019)
  19. Goldberg D, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology 2017;152:1090–9.e1.
  20. Jinjuvadia R, et al. The Association Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Metabolic Abnormalities in The United States Population. J Clin Gastroenterol 2017;51:160–6.
  21. Cortez-Pinto H, et al. Non-alcoholic fatty liver: another feature of the metabolic syndrome? Clin Nutr 1999;18:353–8.
  22. Angulo P, et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356–62.
  23. Targher G, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007;30:1212–8.
  24. Bellentani S. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2017;37:81–4.
  25. Noureddin M, et al. Clinical and histological determinants of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in elderly patients. Hepatology 2013;58:1644–54.
  26. Ha Y, et al. The association between Vitamin D insufficiency and nonalcoholic fatty liver disease: a population-based study. Nutrients 2017;9:806.
  27. Singh S, et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643–54.e1-9; quiz e39–40.
  28. Pais R, et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol 2013;59:550–6.
  29. Axley P, et al. Patients with stage 3 compared to stage 4 liver fibrosis have lower frequency of and longer time to liver disease complications. PLoS One 2018;13:e0197117.
  30. Angulo P, et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149:389–97.e10.
  31. Vilar-Gomez E, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149:367–78.
  32. Söderberg C, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology 2010;51:595–602.
  33. Oni ET, et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis 2013;230:258–67.
  34. Ascha MS, et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:1972–8.
  35. Sanyal A, et al. Population-based risk factors and resource utilization for HCC: US perspective. Curr Med Res Opin 2010;26:2183–91.
  36. Wong RJ, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015;148:547–55.
  37. Golabi P, et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with impairment of health related quality of life (HRQOL). Health Qual Life Outcomes 2016;14:18.
  38. Newton JL, et al. Fatigue in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is significant and associates with inactivity and excessive daytime sleepiness but not with liver disease severity or insulin resistance. Gut 2008;57:807–13.
  39. Dan AA, et al. Health-related quality of life in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:815–20.
  40. Younossi ZM, et al. Severe impairment of patient-reported outcomes in patients with advanced fibrosis due to non-alcoholic steatohepatitis. The American Association for the Study of Liver Diseases, The Liver Meeting®, San Francisco, California. 9–13 November 2018: Abstract 1683.
  41. David K, et al. Quality of life in adults with nonalcoholic fatty liver disease: baseline data from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network. Hepatology 2009;49:1904–12.
  42. Younossi ZM, et al. Advanced fibrosis based on noninvasive tests in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is associated with impairment of patient-reported outcomes. The American Association for the Study of Liver Diseases, The Liver Meeting®, San Francisco, California. 9–13 November 2018: Abstract 1991.

 

Bu sitedeki bilgiler, bir hekim veya eczacıya danışmanın yerine geçemez. Daha fazla bilgi için bir hekime ve / veya bir eczacıya başvurunuz